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　　连续流动技术已成为学术界和精细化工行业分子合成的重要工具。这一些方法的成功部分源于其跨学科特性——化学家与工程师共同设计创新解决方案，实现分子合成新工艺与规模化生产，并应用于制药、农用化学品、材料化学及结晶等领域。流动化学的优势包括：窄管径带来的高比表面积可提升温度控制精度；通过延长反应时间（而非扩大容器体积）实现规模放大；此外还能强化安全管控、减少废弃物，并有望实现下游后处理的连续化操作。尽管该领域仍被认为存在较高技术门槛，且因学术训练中接触不足尚未成为多数化学家的常规选择。

　　为降低入门障碍，来自英国伦敦大学学院的Duncan L. Browne团队通过系统介绍该领域，通过文献案例阐释实验室规模流动实验的基本设计要点，最后展望技术发展前途，为潜在使用者与现有用户指明机遇。相关工作以题为“Continuous flow chemistry for molecular synthesis”的文章发表在2025年07月17日的期刊《Nature Reviews Methods Primers》。该期刊主要发表生物工程领域的综述、观点和评论文章，专注于应用、转化和技术。在2025年最新的影响因子为37.6。

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　　流动化学虽然优化了传统间歇式反应中常见的时间、温度和规模等参数，但转向连续化处理带来了根本性的概念差异。该技术通过时空控制使反应混合物的演化过程以空间而非时间维度进行分离。在连续流动模式下，生产规模与工艺流程总时间成正比，而非取决于反应釜容积。这种转变还带来独特优势：内径约1毫米的管式反应器相比间歇式容器具有更高的比表面积，凭借强化传热效应可实现更高效混合与更精准的温控——当同类间歇反应需要主动冷却时，流动反应能在室温下安全进行（图1a）。对温度敏感的反应而言，精确控温还能提升选择性，例如在微流控反应器中通过-70℃低温度的环境选择性实现碘苯氨基甲酸酯的邻位官能化，高效混合与精准冷却有效抑制了副反应Fries重排，最终产物收率高达91%。流程简化为流动化学的另一核心优势。Ley团队对比研究了(±)氧代马利特汀的聚合物固载合成：传统间歇工艺需将试剂分别固定在聚合物微球和溶液中，每步反应后都需过滤纯化产物。构建完整天然产物需重复多作，耗时数日且涉及大量人工步骤；而将聚合物微球填装柱筒并转为流动体系后，微球始终处于持续过滤状态，七个合成步骤被整合为连续流程，目标天然产物仅需数小时就可以获得（图1b）。这种将固相合成与流动化学结合的策略，明显提升了多步合成效率。

　　基础流动化学装置的核心组件包括泵、管路、螺帽、套圈和连接头（图2a）。根据实验需求可添加功能模块：例如通过混合器实现多股流体汇合；将盘管式反应器（已知容积）置于油浴/对流加热或冷浴/对流冷却环境中；安装压力调节器可使反应混合物在超过常压沸点条件下持续流动而不挥发，同时抑制气泡产生——这种超加热状态能明显提升反应速率。流动化学体系很适合自动化改造，通过接入人工智能优化算法并整合机器人设备，可大幅度的提高数据产出效率、结果重现性与可靠性，这种优势在学术界和工业界均得到验证。连续流模式指直接从储存溶液中持续泵入反应物。而分段流模式则采用进样环和注射阀，将微量反应物区段载入流动的溶剂中推进。需注意的是，分段流中反应物区段会因与载流溶剂接触产生前后端扩散而稀释，此现状在较长管路或较低流速下尤为明显（图2c），导致区段内浓度不均，需舍弃未达稳态的部分。采用气体间隔是减少区段扩散的有效解决方案。

　　作为理解流动化学转化过程的经典模型，亲核芳香取代反应（SNAr）在连续流工艺开发中展现出多项超越传统间歇法的优势，包括反应速率提升、反应条件精准控制、可放大性、安全性以及产物一致性。通过流动式SNAr反应已高效制备出苯胺类、芳基醚类、芳基硫醚类及杂环化合物等70多类产物。勃林格殷格翰公司的Wilson团队开发了用于SNAr反应的连续流微波反应器71，通过在微波腔中嵌入流动池实现反应物循环流动（图3a）。在120℃、流速1 ml/min、反应器体积4 ml条件下运行5小时，产物收率达81%（9.3 g）。有必要注意一下的是，相同反应在室温下无产物生成，100℃加热18小时仅实现20%转化率，这凸显了微波流动技术实现高温反应的必要性。

　　Wiles和Watts团队报道了微流控SNAr制备二芳基醚的系统，采用蛇形通道的10 μl微反应芯片（图3b）。亲电试剂与亲核试剂由一台注射泵输送，碱试剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯则由另一台泵注入。在芯片温度195℃、双泵流速各5 μl/min条件下，收集100分钟即获得收率99.7%的二芳基醚（90.4 mg）。Ulven团队近期通过卤代芳烃/杂芳烃与二甲胺的SNAr反应制备芳基二甲基胺，其创新点在于利用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）热解原位产生二甲胺。该工艺采用双反应器分步策略：首先将DMF-氨水混合液（1:9 v/v）以0.250 ml/min流速通过240℃不锈钢反应器（停留40分钟）生成二甲胺，随后与0.25-0.50 M亲电试剂DMF溶液混合，流经30-50℃聚全氟烷氧基烷烃管式反应器（停留20分钟）完成取代反应，通常30℃即可完全转化。为验证流动化学的放大优势，直接用4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺DMF溶液（0.50 M, 135 ml）未优化即获得8.8 g N4,N4,6-三甲基嘧啶-2,4-二胺（收率83%），时空产率达65 g·h⁻¹·L⁻¹。

　　在涉及危险化学品和活性中间体的反应领域，流动化学技术因其明显提升安全性、效率及生产率的优势而备受青睐。已有数篇专题综述探讨了这一重要领域，包括流动化学怎么来实现传统间歇式反应无法安全完成的过程84-87。本文精选近期研究实例，进一步阐释连续流工艺的此类应用。三氧化二氮（N2O3）凭借出色的原子经济性，是一种极具潜力的高效亚硝化试剂。然而其不稳定的特性与不可靠的制备方法长期制约着实际应用。Monbaliu团队近期开发了按需制备无水N2O3溶液的流动化学方案。该技术通过精确控制气体流速和消除反应器顶空，明显提升了N2O3溶液的浓度稳定性与精确度，成功应用于30余种亚硝化反应，以高产率制得斯德酮类及苯并类化合物（图4a）。无独有偶，Tsuda团队报道了氯仿与氧气在流动体系中按需合成光气的技术。该方案利用光化学条件安全实现光气的原位生成与即时消耗，从醇类高效制备高的附加价值酰氯和碳酸酯（图4b）。

　　过硫酸作为工业常用氧化剂存在易爆分解的风险，极大限制了其在有机合成中的应用。Kappe与Ötvös团队的研究表明，流动化学的微反应器特性可明显降低危险试剂瞬时存量，为处理此类物质提供理想方案。他们通过硫酸与双氧水原位生成过硫酸，实现了醛类化合物一锅法酯化库的构建（收率高达97%），这中间还包括帕罗西汀关键中间体的多克级制备（反应时间1小时，图4c）。其他典型案例还包括诺华团队开发的基于重氮盐与叠氮中间体的吲唑三步放大合成，以及亚硝酸叔丁酯的安全规模化制备及其在硝基烯烃合成中的应用。

　　流动模式下的锂化反应是另一重要研究方向。尽管锂化反应应用广泛，但传统方法需苛刻的低温条件。氮杂环丁烷的锂化能衍生多种生物活性分子，却面临自淬灭和放大难题。Luisi团队开发的流动方案使锂化中间体在毫秒内生成并立即与亲电试剂反应（收率41-91%，产能4.5克/小时，图4d）。该工艺虽需-50°C条件，但其改良版本可在0°C实现6.3克/小时的产能，且能选择性地实现C2或C3位点官能团化。两个流程反应时间均短于12秒并具优异重现性，这是间歇式工艺难以企及的。该团队还报道了氯碘甲基锂的流动合成及其与酮类反应制备α-卤代羰基化合物的应用，再次彰显流动化学在现代锂化反应中的优势。

　　精细化工行业已充分认识到连续流技术能够安全高效地实施具有潜在危险性的化学反应。罗氏公司及其合作者提供了一个极具挑战性的典型案例：通过叠氮环加成反应制备1,5-四唑类化合物（图5a）。采用流动化学装置的优点是反应物存量少、反应器无顶部空间，并能有效控制叠氮四唑杂质的生成。该案例展示了流动化学如何系统性解决化工生产中的多重安全风险隐患。此反应需严防剧爆性叠氮酸（HN3）的生成——这种高挥发性物质易在间歇式反应器的顶部空间积聚。流动反应器通过消除顶部空间杜绝HN3聚集，并通过精准的环境控制抑制其形成。对于叠氮化物等危险试剂，流动工艺因试剂用量少、可快速淬灭反应等特点，明显提升了操作安全性。针对需精密控压的反应，流动系统可集成压力传感器等安全保护装置，在堵塞或泄漏时自动停机，避免爆炸或危险物泄漏。连续萃取与淬灭技术能即时分离产物与危险反应体系，保障后处理阶段安全。全流程恒温控制有效规避了间歇反应中温度骤升的风险。通过优化反应条件，流动工艺还能减少具有安全风险隐患的杂质生成。经全流程的优化后，罗氏团队在22.5分钟平均停留时间内实现了88%的氯代四唑收率，凭借高浓度与短停留时间的工艺设计，最终生产率达10克/小时，时空产率高达1.16千克/升·小时。先正达作物保护公司（Syngenta Crop Protection）的案例进一步证明了流动化学处理高危化学反应的优越性。该团队开发了制备二溴甲醛肟（合成3-溴异噁唑啉关键前体）的多步连续流工艺（图5b），实现了高危物质的即产即用与在线后处理纯化。这项创新工艺成功解决了目标骨架合成中高危前体的处理难题。

　　连续流合成方法已被证明在制备笼状化合物、大环化合物、聚合物框架、金属有机框架（MOFs）以及纳米颗粒等分子材料方面具有非常明显优势，能够很好的满足此类材料在规模化生产的全部过程中对选择性、产率、可持续性、效率或通量的特定需求。以Kitchin团队的研究为例，他们首次报道了有机笼分子的连续流合成工艺（图6a）。相较于间歇式反应，流动化学将反应时间从6小时缩短至33.3分钟，时空产率达到104.6克/立方米·天，同时铜催化剂负载量明显降低，而转化率仍保持相当水平（21%对比20%）。此后不久，Cooper研究组通过可逆亚胺缩合反应实现了多孔有机笼的流动合成，创新性地将结晶多孔材料的沉淀过程与级联流动合成相结合。该工艺尽管需要用二氯甲烷作为溶剂，仍实现了100℃的反应温度，将原本需要数天的间歇反应缩短至分钟级，同时保证了产物的纯度与收率（图6b）。

　　总结而言，流动化学技术具有高度通用性，已被证实是各类分子合成的有效工具。其核心价值已获得精细化工行业的认可，这将推动该技术的广泛应用与持续投资。展望未来，流动化学最令人振奋的发展前途在于：作为核心合成平台与自优化系统结合，加速从研发到工艺开发的转化流程；而新兴应用领域提出的多样化挑战，将进一步拓展该技术的解决边界。正如固相多肽合成、闪速化学和管中管反应器曾推动有机合成方法论革新，新型反应器技术的涌现必将催生更多创新有机合成路径。随着流动化学日趋普及，该技术将显著促进规模化工艺开发——尤其在电化学与光化学领域，流动体系的放大生产具有非常明显优势。

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